مدیریت خدمات بهداشتی درمانی-پزشکی هسته ای-ام آرآی-سی تی اسکن-رادیوگرافی
وب سایت در حوزه مدیریت بهداشتی درمانی و علوم پرتو پزشکی
مقالات و ضروریات
آرشیو موضوعی

Targeted Tumor Radiotherapy

Targeted Tumor Radiotherapyنوعی پرتو درمانی است که در آن رادیونوکلئیدهای تابش کننده ذرات با LET بالا به مولکولهای حامل صحیح پیوند داده شده و به طور انتخابی در سلولهای تومور تجمع می کنند و در حالیکه هیچ اتفاقی برای سلولهای سالم رخ نمی دهد دوز کشنده را به سلولهای تومورمی تابانند. برای رسیدن به این هدف می بایست از رادیونوکلئیدی استفاده کرد که ذرات با LET بالا از خود تابش کند ودر ضمن آن را به طور صحیح با مولکولهای حامل پیوند داد .این روش اولین بار بوسیله Regoud وLacassagne در سال 1927 پیشنهاد شد . آنها پیشنهاد کردند که اگر رادیونوکلئید در اختیار سلولهای تومور قرار گیرد می تواند به صورت انتخابی تومور را نابود کند . این روش به نامهای دیگری نیز خوانده می شود نظیر Targeted Tumor Therapy، Radionuclide Cancer Therapy ،Combined Chemo & Radiotherapy of Cancer.اگر لیگاند مورد استفاده یک آنتی بادی باشد به آن Rodioimmuno therapyنیزمی گویند .در روش رادیوایمونوتراپی معمولاً از رادیونوکلئید های تابش کننده بتا ( -β ) استفاده می کنند . با این وجود برخی تابش کننده های بتای پرانرژی خاص برای میکرومتاستازها موثر نیستند . برای کشتن سلولهای منفرد ، رادیونوکلئیدهای تابش کننده آنها یا الکترون اوژه که ذرات آنها برد کمترو LET بیشتری دارند موثرترند . اگر از تابش کننده های α استفاده شود به این روش آنها ایمونوتراپی می گویند .

 

Targeted Tumor Radiotherapy

  Brazilian Archives of Biology And Technology ; vol 45. Special n. : pp. 97-110. September 2002منبع: 

 

مقدمه:

    Targeted Tumor Radiotherapyنوعی پرتو درمانی است که در آن رادیونوکلئیدهای تابش کننده ذرات با LET بالا به مولکولهای حامل صحیح پیوند داده شده و به طور انتخابی در سلولهای تومور تجمع می کنند و در حالیکه هیچ اتفاقی برای سلولهای سالم رخ نمی دهد دوز کشنده را به سلولهای تومورمی تابانند. برای رسیدن به این هدف می بایست از رادیونوکلئیدی استفاده کرد که ذرات با LET  بالا از خود تابش کند ودر ضمن آن را به طور صحیح با مولکولهای حامل پیوند داد .این روش اولین بار بوسیله  Regoud  وLacassagne  در سال   1927 پیشنهاد شد . آنها پیشنهاد کردند که اگر رادیونوکلئید در اختیار سلولهای تومور قرار گیرد می تواند به صورت انتخابی تومور را نابود کند . این روش به نامهای دیگری نیز خوانده می شود نظیر  Targeted Tumor Therapy،   Radionuclide Cancer Therapy ،Combined Chemo & Radiotherapy of Cancer.اگر لیگاند مورد استفاده یک آنتی بادی باشد به آن   Rodioimmuno therapyنیزمی گویند .در روش رادیوایمونوتراپی معمولاً از رادیونوکلئید های تابش کننده بتا ( -β ) استفاده می کنند . با این وجود برخی تابش کننده های بتای پرانرژی خاص برای میکرومتاستازها موثر نیستند . برای کشتن سلولهای منفرد ، رادیونوکلئیدهای تابش کننده آنها یا الکترون اوژه که ذرات آنها برد کمترو  LET  بیشتری دارند موثرترند . اگر از تابش کننده های   α استفاده شود به این روش آنها ایمونوتراپی می گویند . توسعه یک استراتژی برای Targeted Tumor Radiotherapy  دو عامل محدودکننده دارد :
1- در حالیکه پرتو دارومی بایست به صورت انتخابی با غلظت بالا به درون سلولهای تومورال انتشار یابد ، انتشار آن در سلولهای سالم باید بسیار کم بوده یا حتی اصلاً نباشد .
2-  رادیونوکلئید باید تمام انرژی خود را در سلولهای تومورال بر جای گذارد نه در سلولهای سالم.محل واگذاری انرژی پرتو دارو عاملی مهم برای انتخاب رادیونوکلئید است . مثلاً اگر محل واگذاری انرژی ،هسته سلول باشد ، یک تابش کننده الکترون اوژه بسیار مناسب است در حالیکه اگر محل واگذاری انرژی سطح سلول باشد ، ترجیح به استفاده از تابش کننده بتا است . به علاوه مکانیسم هدف گیری نیز از عوامل مهم است . ما می بایست با استفاده ازیک لیگاند صحیح رادیونوکلئید را درون هسته ، سیتوپلاسم یا سایر بخشهای سلول قرار دهیم . درهر مورد توزیع دوز غیر یک نواخت متفاوتی خواهیم داشت .

رادیونوکلئید های قابل استفاده در Targeted Tumor Radiotherapy  :

  جدول  1 برخی رادیونوکلئیدها را نشان می دهد که دارای مشخصات تجزیه متفاوتی هستند و ذرات تابشی آنها دارای  LET و برد متفاوتی هستند . برخی از آنها علاوه بر ذرات تابشی از خود فوتون نیز تابش می کنند که این امر آنها را برای پایش درمان بوسیله تصویر برداری وهمچنین برای پی گیری پیوسته توزیع دوز جذبی مناسب می سازد . همچنین پیش تجویز لیگاندهای درمانی در تخمین دوز جذبی در واحد اکتیویته تجویز شده است . وقتی که تابش فوتون نداریم تصویر برداری  با پرتوهای ترمزی می تواند یکراه حل باشد . راه حل دیگر نشاندار کردن لیگاند با یک رادیونوکلئید تابش کننده گاما با همان خواص شیمیایی است. ترجیحاً رادیوایزوتوپ همان عنصر رادیونوکلیئد درمانی یاایزوتوپی که همان خصوصیات شیمیایی را دارا است. بنابراین رادیونوکلئیدهای تابش کننده گاما را می توان  برای تصویر برداری و پی گیری استفاده کرد .برخی از این جفت رادیونوکلئیدها عبارتنداز   Tc-99m و  Re-186،   Ia، I-123 وI-131   و . . . .
• خصوصیات یک رادیونوکلئید ایده آل برای   Targeted Tumor Radiotherapy  :
- الکترونهای تابشی آن کمتراز40Kev انرژی داشته باشند .
- نسبت تابش فوتون  به الکترون باید کمتر از2  باشد.
- نیمه عمربین 30  دقیقه تا 10  روز باشد .
- باید تولید هسته ها بوسیله فرایندهای گیرانداختن نوترون یا واکنشهای القایی پوروتن-، دوترون-، ترتییوم- و یا α – ممکن باشد .
- خصوصیات شیمیایی آنها برای واکنشهای نشاندارکردن مناسب باشد.
مسیرهای تجزیه رادیونوکلئید که تشعشع خاصی دارد برای هدف گیری مناسب مشخص است . Zalutsky  بردهای برخی پرتوهای ذره ای را بااندازه سلول مقایسه کرد و گزارش داد که ذرات بتا
 y-90   دارای برد215  اندازه سلول I-131 ،40   اندازه سلول و AT-211  فقط 3 اندازه سلول هستند.   (   Zalutsky 2000  ) . بنابر این  AT-211 رادیونوکلئیدی  مناسب برای کشتن سلول منفرد یا میکرومتاستازها است . بقیه برای نابود کردن تومورهای با اندازه بزرگ تر  یا متصل شدن به عوامل سطحی سلول مثل آنتی بادیهاهستند . AT-211   رادیونوکلئیدی جذاب برای درمان است که از طریق  EC و تابش α تجزیه می شود . بنابر این دارای هر دو نوع  تابش الکترون اوژه  با برد کوتاه و ذرات α است . این عنصر سنگین ترین هالوژن در جدول تناوبی است . بنابر این خصوصیات شیمیایی آن مشابه ید است.در هر تجزیه این عنصر6.3   الکترون اوژه و 1 ذره α تابش می شود . ( Spaneket al 1996 ) .I-125 نیزرادیونوکلئید مناسب دیگری است . این عنصربا احتمال   100% از طریق EC و سپس با احتمال 93%  ازطریق تبدیل داخلی (IC)به تلوریوم 125  تبدیل می شود . این عنصربه عنوان یک تابش کننده موثر الکترون اوژه مطرح است . بنابراین درهرتجزیه I-125  دو آبشار اوژه  رخ می دهد ودر نتیجه دریک ماده چگال در هر تجزیه 21  الکترون اوژه تابش می شود .انرژی الکترونهای اوژه بین10ev   تا 34 kev است( Charlton & Booz 1981 ). جالب است که برد الکترونهای اوژه تابشی I-125  تا 40-45 nm می رسد که مشخصاً یک برد کوتاه است این بدین معنی است که جذب موضعی این الکترونهای اوژه منجربه واگذاری زیاد انرژی در ناحیه اطراف اتم ید می شود . محاسبات میکرودوزیمتری نشان می دهند که الکترونهای اوژه خصوصیات پرتوهای با  LET بالا نظیر تشعشعات  α  را دارند (  Unak 2000 ) و برای میکرومتاستازها موثرتراز تابشهایβ هستند(Ftachnikova & Bohm , 2000  ) الکترونهای اوژه ، الکترونهای مداری هستند که از اتمهایی آزاد می شوند که طی فرایندEC   درهسته و یا بوسیله تبدیل داخلی که بوسیله یک گاما کم انرژی تابش شده بوسیله هسته ، در مدارهای داخلی دچار خلا الکترونی شده اند ویا به دنبال جذب فوتوالکتریک اشعهΧ  یا  گاما  کم انرژی بوسیله الکترون مدارهای داخلی یک اتم.طبیعی سازی سریع بار پس از آبشار الکترونی در مولکولهای زیستی بزرگ یکی از راههای نابود سازی مولکولها به خصوص در فازهای چگال است(Halpern,1990 ).
   I-124،یک رادیونوکلئید دیگر است که با نیمه عمر4.2   روزمی تواند برای درمان استفاده شود  این ماده  75% بوسیله   ECو25%   با تابش پوزیترون استحاله می یابد . همچنین از آن می توان برایPET   نیز استفاده کرد هر چند که این استفاده هنوز معمول نیست .شناخته شده ترین تابش کننده های الکترون اوژه دارای ایزوتوپهای ید ( I-125 و I-124 ، I-123  ) و برمین ( 80m وBr-77 ) هستند . سایر تابش کننده های الکترون اوژه دارای تابشهای  دیگر نیز هستند ( -βو +β  وگاما) و یا نیمه عمر آنها یا خصوصیات تولیدیشان از استفاده آنها جلوگیری می کند . از طرف دیگرشیمی هالوژنها این امکان را برای آنها فراهم می کند که بوسیله روشهای سنتتیک معمول در مولکولهای حیاتی وارد شوند .
در نتیجه یک تابش کننده الکترون اوژه برای اینکه پتانسیل درمان داشته باشد باید :
• رادیونوکلئید می بایست پروفایل واپاشی تشعشعی صحیح  داشته باشد
• تولید رادیونوکلئید  باید با خلوص و اکتیویته خاص مناسب ، از نظر اقتصادی مقرون به صرفه باشد .
• رادیونوکلئید باید به طورموثر با مولکول حامل در ارتباط باشد.
• مولکول کامل باید قابلیت توزیع زیستی انتخابی بیرای بافت هدف داشته باشد .
• دربافت هدف باید درزمانی متناسب با نیمه عمر رادیونوکلئید در کنارDNA  قرار گیرد.

  الکترونهای کم انرژی نظیر الکترونهای اوژه توان بالقوه مهمی برای میکرومتاستازها دارند . به دلیل اینکه در ابعاد سلولی از مقدارS  بالاتری برخوردارند . لذا سمیت تشعشعی بیشتری در محیط اطراف تومور ایجاد می کنند (Males 2002 ) بر اساس نظر  Mattes  بهترین تابش کننده الکترون اوژه
Pt-195 m  است که تقریباً10   برابر موثر تر ازIn-111   است .At-211   نیز رادیونوکلئید مناسبی است که بالاترین مقدارS را در سیتوپلاسم و سطح سلول داراست (Matte 2002 ) ( جدول 2 ). Bernhardt   گزارش کرد که با افزایش انرژی در تومورهای کوچک،آهنگ دوز جذبی کاهش می یابد ( 2001 Bernhardt ) و این یعنی  الکترونهای کم انرژی مثل اوژه دردرمان متاستازها موثرتر هستند . از طرف دیگر اگر نسبت تابش فوتون به الکترون کمتر باشد آهنگ دوز تومور به بافت سالم موثرتر خواهد بود .بر طبق این ملاحظات y-90 ،I-131 وIn-111 که بتا نسبتاً پر انرژی تابش می کنند در درمان میکرومتاستازهاخیلی موثر نخواهند بود. با این وجود مولکولهای حامل به خصوص برای اتصال انتخابی به سلولهای تومور مورد نیاز می باشند تا این  رادیونوکلئیدها را به سلولهای تومور برسانند . از طرف دیگر پارامترهای مهم دیگر بر دستیابی به دوزهای موثر،دوز تجمعی در واحد زمان است . نیمه عمرکوتاهتر مزیتی است که می تواند به دوزهای بیشتری درواحد زمان دسترسی داشت . در مورد نشاندار کردن I-125 ، نیمه عمر60   روز مقادیرانرژی کافی به سلول های هدف نمی دهد . استفاده از I-123  با نیمه عمر 13.2  ساعت مناسب تراست.

مکانیسم های هدف گیری:
برخی پرتو داروهای جستجو کننده توموروجود دارند که می توانند برای مکانیسم های مختلف هدف گیری به کار روند . اگر   رادیونوکلئید مورد استفاده تابش کننده الکترون با انرژی کم باشد نظیرالکترون اوژه که برد آن درابعاد الکترونی است هدف باید درون سلول وترجیحاً هسته سلول باشد . بنابر این مولکول  حامل رادیونوکلئید باید بوسیله انتشار و یا سایر فرایندهای خاص از غشا سلول عبور کند . مکانیسم های مختلفی نظیر اتصال به گیرنده هسته ای ،عوامل هدایت شونده به سمت DNA  و سایرعوامل درون سلولی وجود دارند . برای درمان سرطانها به این روش پر امید ترین مولکولهای حامل لیگاندهای گیرنده استروژن ،عوامل هدایت شونده به DNA (نوکلئوزیدها و ...) ، پپتیدها و پروتئینها هستند .

لیگاندهای گیرنده استروژن :
گیرنده استروژن در هسته سلول تجمیع شده و وقتی با  استروژن در ترکیب قرار می گیرد به سختی به مناطق خاص از DNA سلولهای مورد نظر ، عامل پاسخ استروژن ، که کلید منظم القا استروژن بیان ژن خاص است ،می چسبد . بنابر این مشتقات استروژن نشاندار شده پرتودارو بالقوه برای پرتودرمانی هستند. مشتقات استرودیول مختلفی با اتصال شوندگیER  بالا به عنوان عوامل تصویر برداری سرطان سینه یا عوامل پرتودرمانی مورد بررسی قرار گرفته اند  سلولهای با ER مثبت در بسیاری از اندامهای طبیعی وجود دارند ( مثل رحم، تخمدانها ،کبدو پانکراس ) و یا برخی نئوپلاسمها ( مثل سرطانهای سینه ، اندومتر و تخمدان). اگربه نظر می رسد گیرنده استروژن معمولاً درسینه و تخمدان باشد ولی گزارشهایی هست که نشان از جود گیرنده های استروژن درسایر بافتهامثل پانکراس دارد (Unak et al 2002 )نشاندار کردن پرتوی ترکیبات استروژن دارای دو هدف است: نشاندار کردن ،‍با پرتودارو تشخیصی نظیر Tc99m  برای مقاصد تشخیصی و نشاندار کرن پرتو دارو درمانی نظیر Re186  یاRe188  برای مقاصد درمانی . روشن است که یک ترکیب مشتق از استروژن نشاندار شده با پرتو دارو در تشخیص بیماری های تولید کننده مقادیر بالای ERS  نظیر سرطان تخمدان ، اندومتر ، کارسینوما رحم و مننژیوما مفید است .از طرف دیگر مولکولهای حامل خوبی برای Targeted Tumor Radiotherapy وجود دارند که با ترکیبات گیرنده استروئید درDNAهسته پیوند می شوند.

عوامل هدایت شونده به درون DNA :
Ertl و Feinendegen گزارش کردند که   I-125 وقتی در فرم پرکرسورتیمیدین،   Iudrدر DNA قرار می گیرد ، سمیت تشعشع بیش از حد انتظاری از خود نشان می دهد . تحقیقات قابل توجهی در ارتباط با شکستهای تک رشته ای و دو رشتهDNA  ومرگ سلولی ناشی ازI-125 و سایر رادیونوکلئیدهای تابش کننده الکترون اوژه انجام گرفته است .  Iudr  یک مثال خوب از حضور رادیونوکلئید ید درDNA به جای تیمیدین است اندازه گروه متیل درموقعیت 5 خیلی شبیه ید است لذا این مولکول هاخیلی مشابه هم کار می کنند. به دلیل اینکه گروه متیل و اتم ید شعاع واندروالسی یکسانی دارند این جایگزین ترکیبی  به وجود می آورد که به مقدار قابل ملاحظه ای مشابه تیمیدین رفتار می کند . به عنون یک آنالوگ تیمیدین ،  Iudr درابتدا وارد سلول شده ، فسفریله می شود و در ساختارIudr   قرار می گیرد. Iudr  نشاندارشده با تشعشع نظیر 125Iudr   به صورت   In Vitro برای پایش گسترش ، مهاجرت و مرگ سلولهای طبیعی و سرطانی مثل ارزیابی تاثیر روشهای شیمی درمانی یا پرتو درمانی به کار می رود .

پپتیدها و پروتئینها:
پپتیدها تنظیم کننده های مهم رشد و عملکرد سلولی نه تنها درسلولهای طبیعی بلکه در تومورها نیز هستند.مولکولهای پپتید نشاندار شده می توانند در درمان تومور به کار روند. اندازه های کوچک تر مولکولهای پپتیدی خصوصیات داروشناختی بهتری نظیر نسبت هدف گیری به زمینه و خروج سریع تر از گردش خون دارند . یک آنالوگ مصنوعی سوماتوستاتین به نام  octretide سالهای متمادی به عنوان هورمون تراپی در بیماران با سندروم کارسینوئید به کار می رفته است . مشتقات  نشاندار شده با I-123، Tc-99m ،  In111 و....  برای تصویر برداری تومورهای با گیرنده سوماوستاتین مثبت درانسان به کار رفته اند.Ga-68 و F-18 برای مطالعاتPET  به کار رفته اند .

مکانیسمهای آنزیمی :
فعالسازی متفات سلولهای تومور بوسیله نشاندار کردن پیش داروها بوسیله برخی آنزیمها میسر می شود . برخی فعالیتهای آنزیمی در سلولهای تومور سطوح بالاتری نسبت به سلولهای سالم دارند . افزایش فعالیت بتا- گلوکورونیداز در تومورها موضوع تحقیقات مختلفی بوده است .( Unak 2000 ) .گلوکورونید نشاندارشده حامل خوبی برای اینگونه تومورها می باشد. در این زمینه دنبال کردن موارد زیر در طراحی پیش دارو باید به کار روند (Unak 2000   )
- پیش داروباید به مقدار قابل توجهی از سمیت کمتری نسبت به فرم فعال آن بخوردار باشد  .
- نوع تومور مورد بررسی و مورد هدف بوسیله پیش دارو باید حاوی آنزیم فعال شده باشد و این باید در عدم حضور یا غلظتهای پایین در تمام سلولهای طبیعی مربوط باشد . پیش دارو باید سوبسترایی مناسب برای آنزیم باشد .
- شکل فعال پیش دارو باید نیمه عمر بیولوژیک کوتاهی داشته باشد تا آثار سمی محدود به تومور شود و قابلیت انتخابی بودن بوسیله انتشار آن در تومور از بین نرود .
پس از اینکه گلوکوونیداز از تومور پاک شد ، Aglycon   که سمی تر از آن است در تومور مجتمع می شود و تومور در معرض دو نوع سمیت قرار می گیرد : سمیت تشعشعی ناشی از رادیونوکلئید مناسب و سمیت شیمیایی ناشی از   Aglyco Fishman  برا اولین بار گزارش کرد بافتهای سرطانی انسان تقریبا ًسرشاراز بتا گلوکرونیداز هستند . در سال1974  ، Bicker گزارش کرد  که هیدروکسی کوینولین گلوکرونید  3 تا   4برابر بیشتر از بافتهای سالم در تومور سارکوما تجمع پیدا می کند .

ژن درمانی:
ژن درمانی روشهای مختلفی برای درمان سرطان پیشنهاد می کند که شامل معرفی ژنهایی که هدفهای مولکولی که به طور طبیعی در سلولهای پستانداران یافت نمی شوند را آنکد می کنند .هدف ازژن درمانی هدفمند در سلولهای تومور ایجاد ژنهای قاتل است تا ژنهای سرکوب کننده تومور ،انتقال داده شوند و بین انکوژن ها متوقف شود .با وجود انکه هیچ نتیجه موفقیت آمیزی مشاهده نشده است ولی برخی نتایج مثبت در برخی بیماران توان بالقوه ژن درمانی دردرمان سرطان را نشان می دهد .
در این روش یک ژن قاتل به طور انتخابی وارد سلول های سرطانی می شود سپس یک پیش دارو نشاندارشده که برای سلولهای سالم سمی نیست ولی برای سلولای سرطانی سمی است وارد درمان می شود. عامل کشنده معمولاً یک کیناروز ویروسی است که وارد بافت هدف می شود و سپس پیشداروی سمی را فعال می کند تا سلول را بکشد  تعدادی از مطالعات بالینی  در سراسر دنیا بر اساس معرفی ژن ویروس هرپس سیمپلکس ( HSV) هستند که کیناز تیمیدیلات ویروس( TK ) را انکود میکند . یک بار که ژن در سلولهای هدف بیان شد می توان درمان را به سادگی بوسیله تجویز یک داروی ضد ویروس،غیر سمی وانتخابی نظیر گانسی کلوویر فعال کرد. درسالهای اخیر دستاوردهایی در زمینه ترکیب ژن درمانی  باTargeted Tumor Radiotherapy  به وجود آمده کهAnti-gene Radiotherapy نامیده می شود.

دزیمتری در   Targeted Tumor Radiotherapy :
به دلیل اینکه توزیع زیستی و خصوصیات دارویی رادیونوکلئیدها بسته به مولکولهای نشاندار متفاوت است ، محاسبات دوز آنها با درمان خارجی متفاوت است . از طرف دیگر در مقایسه با درمان خارجی به دلیل برد بسیار کوتاه پرتوهای رادیونوکلئید ، توزیع دوز در این روش یکنواخت نیست . بر عکس ژئومتری درمان با پرتوخارجی ،توزیع دوز فضایی در درمان با رادیونوکلئیدها بوسیله انتخاب پرتودارو و مشخصات تشعشع تغییر می کند . بنابر این در این روش طراحی درمان برای هر فرد بسیار مهم است.متاسفانه به دلیل پیچیدگی های خاص دزیمتری در این روش به اندازه دزیمتری پرتوهای خارجی و یا منابع رادیواکتیو سربسته پیشرفت نکرده است .در جدول شماره 3 برخی رادیونوکلئیدهای مورد استفاده در درمان آورده شده اند . برخی از اینها به دلیل مشخصات خاص هم در درمان هم درتشخیص کاربرد دارند . انتخاب رادیونوکلئید بهینه به جزئیات وموقعیت بالینی نظیر اندازه و نوع تومور و مولکول حامل مورد استفاده بستگی دارد . برای شناسایی روش بهینه ، مقایسه مستقیم رادیونوکلئید ضروری است . درمان تومور نیازمند استفاده از ترکیبی از رادیونوکلئیدهاست  تا هم سلولهای منفرد و هم توده های بزرگ نابود شوند .
در نتیجه برای انجام      Targeted Tumor Radiotherapy می بایست :
• رادیونوکلئید باید مشخصات تجزیه مناسب داشته  باشد .
• مولکولهای حامل باید برای سلولهای تومورال انتخابی باشند .
• با محاسبات دزیمتریک و میکرودوزیمتریک باید دوز مناسب برای کشتن سلولهای تومورال به دست آید . 

مصیب کاظم زاده
کاردان پزشکی هسته ای دانشگاه علوم پزشکی کرمانشاه کارشناس رادیولوژی دانشگاه علوم پزشکی شیراز دانشجوی کارشناسی ارشد مدیریت خدمات بهداشتی و درمانی دانشگاه آزاد اسلامی واحد تهران شمال
لینک ها:
قسمت جانبی وب سایت :


لطفا با نظرات سازنده خود ما را در هر چه بهتر کردن وب سایت یاری فرمائید







اللّهُمَّ كُنْ لِوَلِيِّكَ الْحُجَّةِ بْنِ الْحَسَنِ صَلَواتُكَ عَلَيْهِ وَعَلى آبائِهِ في هذِهِ السّاعَةِ وَفي كُلِّ ساعَةٍ وَلِيّاً وَحافِظاً وَقائِدا ‏وَناصِراً وَدَليلاً وَعَيْناً حَتّى تُسْكِنَهُ أَرْضَك َطَوْعاً وَتُمَتِّعَهُ فيها طَويلاً