مدیریت خدمات بهداشتی درمانی-پزشکی هسته ای-ام آرآی-سی تی اسکن-رادیوگرافی
وب سایت در حوزه مدیریت بهداشتی درمانی و علوم پرتو پزشکی
مقالات و ضروریات
آرشیو موضوعی

رادیوبیولوژی سرطان سینه

پیشرفتهای اخیردرزمینه بیولوژی سلولی و مولکولی دانسته های ما را درمورد سرطان سینه تغییر می دهند وبه نظر می رسد چنین تغییری درچند سال آینده درمورد پرتو درمانی نیزایجاد شود. درسطوح بالینی ، اساس مولکولی وابستگی تقطیع و سایرپاسخهای تومور و بافت سالم روشن تر گشته است. اینها وقتی مهم ترخواهند بود که مشخصات مولکولی بیماروتومور، گزینه های درمانی را تعیین کنند . اگرچه بسیاری ازفرایندها ی اساسی فقط درسیستمهای آزمایشگاهی قابل پاسخند ولی قدرت فن آوریهای براساس آرایه ، مشخص کردن سوالات و پاسخ به آنها رادرکلینیک با استفاده از تصویربرداری کاربردی ویا نمونه برداری بافتی ممکن کرده اند. به منظور کمک به انکولوژیستها ، برخی جنبه های اساس مولکولی وسلولی پرتودرمانی درارتباط با سرطان سینه دراین مقاله شرح داده شده اند .

 

« رادیوبیولوژی سرطان سینه »

     نویسنده مقاله: J.Yarnold ، A.Tutt 
     آدرس مقاله: Clinical Oncology (2006) 18:166-78
     Available on line at sciencedirect.Com
        

         
چکیده:

پیشرفتهای اخیردرزمینه بیولوژی سلولی و مولکولی دانسته های ما را درمورد سرطان سینه تغییر می دهند وبه نظر می رسد چنین تغییری درچند سال آینده درمورد پرتو درمانی نیزایجاد شود. درسطوح بالینی ، اساس مولکولی وابستگی تقطیع و سایرپاسخهای تومور و بافت سالم روشن تر گشته است. اینها وقتی مهم ترخواهند بود که مشخصات مولکولی بیماروتومور، گزینه های درمانی را تعیین کنند . اگرچه بسیاری ازفرایندها ی اساسی فقط درسیستمهای آزمایشگاهی قابل پاسخند ولی قدرت فن آوریهای براساس آرایه ، مشخص کردن سوالات و پاسخ به آنها رادرکلینیک با استفاده از تصویربرداری کاربردی ویا نمونه برداری بافتی ممکن کرده اند. به منظور کمک به انکولوژیستها ، برخی جنبه های اساس مولکولی وسلولی پرتودرمانی درارتباط با سرطان سینه دراین مقاله شرح داده شده اند .
مقدمه :
   اغلب مطالب زیادی درمورد رادیوبیولوژی سرطان سینه نوشته نمی شوند، با این وجود آثار پذیرفته شده جهشهای ژن BRCA برپاسخ بافتهای درمانی و طبیعی یک استثنا است .شاید این بدین دلیل باشد که نقش اصلی پرتو درمانی ازبین بردن باقیمانده بیماری پس ازماستکتومی یا جراحی حفظ سینه است و سیستمی محدود از نظر آزمایشی است که پاسخ توموربه درمان مستقیماً قابل مشاهده نیست. مطالعه سرطان سینه خارج ازبدن بیماربسیار مشکل است به دلیل اینکه سلولهای آن درمحیط کشت درمقابل رشد مقاومت می کنند . یک خط سلولی سرطان ریه مثل MCF7 اساس بیشترین بیولوژی سلولی سرطانی را در 30 سال گذشته تشکیل داده است . دردهه گذشته، ژنتیک مولکولی اطلاعات خوبی درزمینه نقص درآسیبهای DNA ایجاد کرده است که می تواند ازرشد سرطان سینه و تغییر پاسخ سلولی به درمان محافظت کند .
   اگرچه فرایندهای تنظیم کننده پاسخهای درمانی تومورهای بدخیم کمتراز آنهایی که پاسخ بافتهای طبیعی را تنظیم می کنند پیچیده است ولی هنوز مطالب زیادی وجود دارد که نمی دانیم. پاسخ تومور معمولاً بیش از مجموع پاسخهای کلونوژن منفرد تومور است چون برهم کنش سلولهای تومور واسترومای میزبان ازعوامل قدرتمند درتعیین پاسخ بالینی هستند. حتی این احتمال وجود دارد که بستر تومور (استروما ) به خصوص عروق تومور به عنوان هدف بالینی پرتو درمانی مطرح باشند (1) . دراین مقاله ما هرچه با رادیولوژی سرطان سینه مرتبط است را مرور کرده ایم . با وجود اینکه دراختیار داشتن منابعی درزمینه کلینکی و پیش کلینیکی به خصوص رادیوبیولوژی مولکولی رضایت بخش است ولی هنوز دراین زمینه اطلاعات زیادی وجود ندارد . نکته مهم و قابل توجه این است که درچند سال اخیر ارتباطات واضح تر شده و امیدوارانه از لحاظ بالینی مفید هستند . درهر موردی بحث و بررسی با کلینیک آغاز می شود .

رادیوبیولوژی بالینی :
   پاسخ به دوز پرتودرمانی : تخمینهای قابل اعتماد درمورد پاسخ دوز از مطالعات آینده نگر که سطوح مختلف دوز را به طور تصادفی درنظرمی گیرند به دست می آیند ولی تقریباً هیچ مقاله ای برای گزارش وجود ندارد . احتمالاً بهترین مطالعۀ گذشته نگر برروی 463 خانم درمان شده با تله تراپی، براکی تراپی به تنهایی (بدون جراحی ) ویا هردو با دوز مجموع تا 100Gy درموسسه Gustar  Roussy یا بیمارستان Princess   Margaret انجام شده است (2) .   بیش از 50 Gy در25 تقطیع ، هرافزایش مجموع دوز به میزان 15 Gy عود موضعی تومور را به نصف کاهش می دهد . فاکتورگاما دربیماری بالینی به صورت درصد افزایش کنترل تومور به ازای 1% افزایش درروز تعریف می شود. که براساس این اطلاعات درحدود 1-2% است (3). اطلاعات با اعتبارکمتر نیزمورد بررسی قرار گرفته اند وبا این تخمینها درتطابقند 4)) . مرورسیستماتیک آثارپرتودرمانی بوسیلۀ گروه بررسی سرطان اولیه سینه(EBCTCG) هیچ نشانی از پاسخ دوز بیماری بالینی پس از ماستکومی یاجراحی با حفظ سینه نداشت و هیچ مدرکی برای مدل کردن این آثار وجود نداشت (5). معتبرترین اطلاعات تا به حال بوسیله بررسی EORTC که دوز تکمیلی 16 Gy را در تقطیع های 2 Gy پس از برداشتن کامل تهاجم سرطان سینه و 50 Gy درتقطیع های 2 Gy به کل سینه در5318 خانم را بررسی می کرد مربوط می شود (6) . افزایش 16 Gy دوز شیوع عود موضعی را نصف کرد (میزان آسیب   99%C1  0.43- 0.81=، 0.59 ) و اثری قابل مقایسه با نتایج پرتو درمانی بیماری بالینی که در بالا گزارش شد بر جای گذاشت.
- تاثیر زمان تابش : هیچ آزمایشی زمان آزمایش را مورد بررسی قرار نداده است همانطور که هیچ کس درمان با شتابدهنده را درسرطان سینه در نظر نگرفته است . این مساله باعث نمی شود که اهمیت زمان درمان را درنظر بگیریم به خصوص دربرخی گروهها مثل زنان جوانی یا افراد با تومورهایی که گیرنده فاکتور رشد غشا پلاسما درآنها زیاد بیان شده است . به کار دراین زمینه نیازمند توجیهاتی هستیم که علایم جذابیت تقطیع کم دراین زمینه را نشان می دهد و اکنون آن را تشریح خواهیم کرد .
- تاثیراندازه تقطیع : مجموعۀ قابل توجهی از اطلاعات درمورد رابطۀ بین دوزمجموع ، اندازه تقطیع و کنترل موضعی سرطان سینه غیرقابل جراحی یا عود مجدد آن بیش از 50 سال پیش منتشر شده است. ( شکل 1) (7) . 30 سال بعد اطلاعات با استفاده ازمدل خطی- توانی ، یک مدل غیر مفهومی که خود را به عنوان یک مدل برتر حساسیت تقطیع اثبات کرده است ، مورد بررسی قرار گرفت (8). برخلاف انتظارات قبلی متکی برحساسیت کم به اندازه تقطیع که در تومورهای حیوانی و اسکواموس کارسینومای انسان یافت شد ونسبت آلفا به بتا را 10Gy یا بیشتر بیان کرد، نقطه تخمین زده شده برای سرطان سینه انسان در حدود 4-5Gy است . این موضوع نشان می دهد که حساسیت به اندازه تقطیع با پاسخ تاخیری بافتهای سالم همراه است. 
( شکل 2)
 براساس این کار، یک مطالعه بالینی تصادفی دربیمارستانRoyal  Marsden و مرکز سرطان شناسی Gloucestershire بین سالهای 1986 تا 1998 انجام شد. درطول این مدت زیاد، 1410 خانم پس از جراحی کامل موضعی تومور به صورت تصادفی تحت یکی از سه جدول پرتو درمانی کل سینه قرار گرفتند (جدول 1). شمای آزمایش درمورد 2 سطح دوزآزمایش جدول  13 تقطیع و درکنترل زمان درمان مجموع غیرعادی باقی ماند. با درون یابی بین دو سطح دوز مورد آزمایش مقدارآلفا به بتا  برای آسیب دیررسی بافت سالم بین 3-4Gy تخمین زده شد. (10). نقطه تخمین زده شده کنترل تومور به مقدار 4.1Gy دارای فواصل اعتبار وسیعی است (95%  C1 1.0-9.7) ولی شامل فرضیه اصلی نیز می شود (11) . آزمایش موسسه استانداردسازی پرتودرمانیUK با انجام آزمایش با جداول پرتودرمانی مشابه آزمایش بیمارستانRoyal  Marsden ومرکزسرطان شناسی Gloucestershire برروی 2200 خانم دیگر نتایج را تکمیل کرده و انتظار می رود اعتبار بیشتری برای مقدار تخمین زده شده آلفا به بتا به دست بدهد.همچنین START به صورت تصادفی این 2200 خانم را درمقایسه 50Gy در25 تقطیع در5 هفته و 40Gy در15 تقطیع در3 هفته نیز آزمایش کرد. محققین درOntario نیز نتایج مطالعه برروی 1134 خانم پس ازجراحی کامل تومور و پرتودرمانی تصادفی با 50Gy در25 تقطیع یا 42.5Gy در16 تقطیع را گزارش کرده اند(12). نتایج در جدول 2 به طور خلاصه آورده شده اند و نشان می دهد که این دو رژیم نه از لحاظ آثاردیررس بافت سالم و نه کنترل تومور ازهم قابل تشخیص نیستند و تفاوتی ندارند .با این فرض که تفاوت در 5 یا 3 هفته درمان هیچ اثری بر آثار دیررس بافت سالم (درست ) ویا کنترل موضعی تومور (نامشخص ) ندارند ، نقطۀ تخمین زده شدۀ آلفا به بتا برای هر دو نقطۀ پایان مشخص می شود (3Gy) . بنابراین دراین مرحله به نظر می رسد که سرطان سینه دارای حساسیت مشابهی به اندازۀ تقطیع از نظر پاسخ بافت سالم است . این موضوع برای پرتو درمانی مهم است به دلیل اینکه اساس آزمایش محدودیت تقطیع کم است و شامل شتابدهنده خطی هم می شود و به علاوه نسبت بیولوژیک پرتودرمانی با شدت متغیر را نیز به هدف تنظیم شدت دوز درسینه با تنظیم اندازه تقطیع به جای تعداد تقطیع فراهم می کند.
- دورنمای تقطیع کم با شتابدهنده : پرتو درمانی حین جراحی یا پس از جراحی دربستر تومور درزنان با تومورهای با خطر کم تحت درمان با جراحی میکروسکوپیک کامل درکشورهای مختلفی تحت بررسی است . زمانهای درمان به شدت درحال کاهش هستند یعنی از استاندارد  25 تقطیع به یک تا 5 تقطیع . آزمایش UK TARGT مثالی از روش تابش یک تقطیع بزرگ پرتو درمانی حین جراحی است درحالیکه RTOG درحال بررسی پرتودرمانی جزئی سینه با تابش 5 تقطیع از پرتودرمانی با شدت متغیر است . با این وجود هیچ کدام از مطالعات اخیر مخصوص بررسی اهمیت زمان درمان طراحی نشده اند. درUK ، آزمایش FAST تقطیع یک بار درهفته 5.7-6.0Gy را به عنوان جایگزین روش تقطیع استاندارد را اجرا کرد ( جدول 3) . اگر ایمن بودن آن ثابت شود ، مطالعات بعدی به طور تصادفی تابش 5 تقطیع در 2 هفته یا حتی 1 هفته را بررسی خواهند کرد . هم اکنون یک مطالعه فاز 1 در حال بررسی 30GY در 5 تقطیع در 15 روز است که بیمارستان Royal Marsden برگزار شده و پاسخ اولیه پوست را به عنوان نقطه نهایی اولیه در نظر می گیرد .
- تاثیر جوانی بر پاسخ تومور: یکی از نتایج جالب و غیر منتظرۀ مطالعۀ تکمیلی سینه EORTC اثر معکوس سن برمیزان عود موضعی تومور بود . زنان کمتر از 40 سال ، 5 سال پس از دریافت 50Gy در25 تقطیع به کل سینه ، 19.5% عود داشتند که با دوز تکمیلی 16Gy در8 تقطیع به 10.2% کاهش یافت . در عوض درزنان 50 تا 59 سال مقادیر فوق به ترتیب 4.2% و3.4% بود(6). توضیح این موضوع چیزی غیر از این نیست که مقادیر بیشتری از تومور در محل مجاری مختلف باقی می ماند . اگر این توضیح درست باشد ازلحاظ بالینی و پاتولوژیکی مهم است اما ازنظر رادیولوبیولوژیکی مورد نظر نیست ( ربطی به این موضوع ندارد که چگونه به طور موثر مقادیر دوز بیشتری تابش کنیم ). با این حال تصور جنبه های همراه با تومورهای سینه درزنان جوان مشکل نیست عواملی مثل گسترش سریع تر سلولهای سرطانی یا مقاومت بیشتر سلولی دربرابر تابش و یا هردو . ما مجدداً به این موضوع برمی گردیم ولی در اینجا می گوییم که سن کمتر با احتمال بیشتر منفی بودن گیرنده هورمون ، تومورهای با درجه بالاتر و میزان بیشتر رنگ آمیزی با نشانگرهای گسترش مثل Ki67 همراه است (14).
- پاسخ کارسینومای مجاری درون بدن : تفکر درباره آنچه درزمینه رادیوبیولوژی کارسینومای مجاری سینه در بدن (DCIS) متفاوت است مفید خواهد بود، چون این بیماری یک بیماری مهم بوده و می تواند درعود موضعی پس ازدرمان این بیماری تهاجمی با جراحی حفظ سینه نقش داشته باشد . به طور خلاصه عوامل عود جانبی سرطان سینه عبارتند از نواحی باقیمانده میکروسکوپیک از سرطان اولیه ، آمبولی غدد لنفاوی و مرکز DCIS. سه مطالعۀ بزرگ مقایسه ای پرتودرمانی کل سینه با مشاهده پس از برداشتن کامل DCIS مقدار نسبتاً ثابت کاهش عود موضعی تومور به نصف ( ترکیب DCIS و بیماری تهاجمی ) پس از دوز معادل 50Gy در25 تقطیع را گزارش کردند (15-17) . تاثیرتشعشع بر DCIS به خوبی بیماری تهاجمی نبود و نشان می دهد عود موضعی به میزان 2/3 کاهش یافته است (5) . مقایسه این آثار بسیار مشکل است ضمن این که ما اطلاعات خوبی هم درمورد لبه های باقیمانده تومور دربیماران مختلف نداریم . با این وجود مشخصاً تشعشع بر DCIS تاثیرگذار است . قبل از خارج شدن از این بحث باید توجه کرد که وجود تفاوت دربیولوژی تومور DCIS درمقایسه با بیماری تهاجمی با تفاوت ممکن دردرمان پذیری با تشعشع درارتباط است .به عنوان مثال تقویت ژن HER-2 در DCIS با درجات بالا شایع تر از بیماری تهاجمی است (20 و19) . در مجاری پرشده با بافت نکروز ، DCIS شامل حلقه ای در اطراف محیط آن است و تصور بخش زیادی از کلونوژن مقاوم تومور قرار گرفته درناحیه هایپوکسی دشوارنیست .
• رادیولوژی سلولی ومولکولی :
- معرفی : تحت تابش پرتوهای یونیزان قرار گرفتن باعث بروز ضایعاتی در DNA سلول می شود که گستره ای از پاسخها مثل توقف سیکل سلولی ، آپوپتوز ، مرگ میتوزی و پیرشدگی را ایجاد می کند . با هر Gy درحدود 40 شکست دو رشته ای DNA(DSB) رخ می دهد که به عنوان ضایعات مسؤل مرگ ناشی ازتشعشع شناخته می شود و فقط یک DSB ترمیم نشده برای ایجاد این پاسخ کافی است (22و21) .
- چرا DSB مهم بوده و ترمیم آن دشوار است ؟ تهاجم داخلی رادیکالهای آزاد یا بروز DSB درمرحلۀ رونویسی DNA باعث پاسخی می شود که به مقدار زیاد از مخمر یا انسان حفظ می شود (23) . تقریباً تمامی خطوط سلولی آزمایش بسیار حساس به تشعشع ، درژنهای تنظیم کننده پاسخ به DSB دچار جهش می شوند و وقتی به سلول کپی طبیعی ژن جهش یافته داده شود ، حساسیت تشعشع تصحیح می شود (22) . اهمیت ترمیم DSB از آنجایی قابل درک است که تا وقتی DSB قبل ازتقسیم سلول ترمیم نشود ، کروموزومها به طور طبیعی درمیتوز از هم جدا نخواهند شد . جنبه های مختلفی از DSB ترمیم آنها را درمقایسه با شکستهای تک رشته ای و سایر آسیبهای DNA مشکل تر کرده است . به دلیل اینکه وقتی دو رشته مارپیچ DNA شکسته شده باشند، پایانه های شکسته می توانند به طور فیزیکی جا به جا شوند . جدایی پایانه در برهم کنش با سایر مناطق شکسته شده می توانند منجر به جا به جاییهایی عرضی و حذف شوند . به علاوه پایانه های شکسته معمولاً آسیب را به پایه منتقل کرده ونیازمند حذف و جایگزینی هستند . با وجود اینکه آسیب باز درشکست تک رشته ای به دلیل وجود رشته مکمل به راحتی ترمیم می شود ولی در DSB رشتۀ مکملی وجودن ندارد و لذا آسیب به سختی ترمیم خواهد شد .
- پاسخ آسیب DNA : پاسخ آسیب DNA شامل احساس اولیه DSB و به دنبال آن انتقالات آبشاری سیگنالهای منظم بسیار و سپس تغییرات عملکرد پروتئینهای موثر می شود ( شکل 3)(23). پروتئینهای موثر برخی چیزها مثل تغییر درپیشرفت چرخه سلولی و تغییرات کروماتین اطراف ناحیه آسیب دیده را تنظیم می کند. پاسخ به انواع مختلف آسیب DNA شامل پروتئینهایی با وظایف مشترک و یا برخی پروتئینها با عملکرد مخصوص یک آسیب یا فرایند خاص می شود ناهنجاری درپاسخ نتایجی برای حساسیت تشعشعی سلول که بوسیله مرگ کلونی سنجیده می شود و برای عدم ثبات ژنومیک خودبخود یا ناشی از تشعشع در بردارد . دهه گذشته شاهد گسترش وسیع اطلاعات درمورد عملکرد ژنهای توسعه دهنده سرطان سینه ارثی و ژنهای مرتبط با توسعه سرطان سینه به صورت اتفاقی بوده است . بسیاری ازاین ژنها درپاسخ آسیب DNA که در بالا توضیح دادیم نقش داشتند . همچنین ممکن است که تغییرات ژنتیکی طبیعی (پلی مورفیسم) درتغییرات عملکرد این پروتئینها بین افراد مختلف و پاسخهای متغیر سلولی به تشعشعات یونیزان درتومور و بافتهای سالم نقش داشته باشند. این موضوع این احتمال را به وجود می آورد که تغییرات بین افراد درعملکرد ژن پاسخ آسیب DNA درمورد سرطان سینه مثل تغییرات پاسخ سلولهای سالم و سرطانی مهم است . اگرچه پرتوهای یونیزان باعث بروز ضایعات فراوانی درDNA می شوند ولی مدارکی وجود دارد که DNA DSB مهم ترین عامل درحساسیت تشعشعی تومور و بافت سالم است . ما بر پاسخ سلولی به DNA DSB تمرکز خواهیم کرد و درمورد لایه های این پاسخ بحث خواهیم نمود (شکل 3) و توجهی خاص به ژنهای مرتبط با سرطان سینه خواهیم داشت .
- DSB و انتقال سیگنال : با توجه به اینکه فقط یک DSB ترمیم نشده باعث آپوتپوز می شود(21) ، لذا احساس مکانیسم به روشنی حساس است و قابلیت تحریک پاسخ سریع سلولی را داراست . مدارک پیشنهاد می کنند که مکانیسم احساس باید بین ضایعات DNA که می توانند به سرعت با پروتئینهای ترمیم کننده DNA ترمیم شوند وآنهایی که نیازمند پاسخی وسیع شامل فعالسازی نقاط بررسی سیکل سلولی هستند تفاوت قائل شوند (24) . اگرچه مولکولهای اولیه عموماً ناشناخته اند ولی اطلاعات نشاندهنده یک مدل عمومی هستند که پروتئینهای اتصال پایانی DNA اعضای یک خانواده PI3-Kinase-like kinase (PIKK ) به ناحیه آسیب دیده می آورند. اینها باعث فسفریلاته شدن کروماتین (هیستونها) دراطراف ناحیه شکسته و انتقال سیگنال به سمت پایین پروتئین می شوند. این انتقال دهنده های سیگنال فاز 2 آنزیمهای ترمیم کننده خاصی را به ناحیه شکسته آورده و تغییرات وسیعی درپیشرفت سیکل سلولی و مرگ سلولی به وجود می آورند.
- DNA Protein  Kinase به عنوان انتقال دهنده ای عمل می کند که شکستهای دو رشته ای را به سمت ترمیم اتصال پایانه غیر یکنواخت هدایت می کند: ترمیم DSB طی فرایندی به نام اتصال پایانه غیر یکنواخت (NHEJ) تقریباً به خوبی شناخته شده است (شکل4)(24) . پایانه های آزاد DSB در ابتدا بوسیلۀ دوگانه های غیر یکنواخت دو پروتئین به نامهای KU70 و KU 86 متصل و محافظت می شوند. این موضوع سبب مجتمع شدن وفعال شدن زیر واحد کاتالتیک یک آنزیم PIKK به نام DNA Protein Kinase (DNA – PKcs) شده که درترکیب با KU فاکتورهای اضافی دیگر مورد نیاز با NHEJ را مجتمع می کند. مدارک کمی وجود دارد که نشان می دهد که عملکردDNA –PKcs یا KU درسرطان سینه غیرطبیعی است . اگرچه جهش در DNA-PK یا KU حین انجام وظیفه درVDJ ترکیب درسلولهای B عامل سندروم نقص سیستم ایمنی مرکب با حساسیت تشعشعی است ولی جهش ها عامل سمیت تشعشع دربیماران محسوب نمی شوند .
• پروتئین جهش یافته Ataxia  Telangiectasia ، تنظیم کننده اصلی پاسخ سلول به DSB:
افراد مبتلا به Ataxia  Telangiectasia (A-T ) دارای دو نسخۀ جهش یافته ژن ATM هستند و پروتئین ATM غیر فعال تولید می کنند ( توجه کنید:A-T   به سندروم بالینی ، ATM به ژن و ATM به پروتئین اشاره دارد). افراد مبتلا دارای شیوع زیاد بدخیمی بود وهردوتومورها و بافت های سالم آنها به شدت بر پرتوهای یونیزان حساس می باشند. پروتئین ATM ، یک PIKK، دارای نقش اولیه دراحساس DSB و انتقال و تقویت سیگنال است (شکل 5) . آشکارسازی اولیه DSB احتمالاً شامل تعیین موقعیت پروتئین سندروم شکستگی Nijmegen درمحل DSB ، با دو پروتئین به نامهای MRE 11 و   RADSO که دوتایی ATM را فعال می کنند می باشند (25) . جفتهای غیر فعال پروتئینهای ATM ( هومودایمرها )   از طریق فسفریلاته کردن همدیگر جدا شده و سپس آبشاری سریع فسفریلاسیون ATM را درهر جای دیگر درون سلول فعال می کنند ، بنابراین دقایقی پس از القا تعداد بسیار کمی DSB ، بیشتر پروتئین ATM سلول فعال می شوند ATM .(26) بر محیط کشتهای به دست آمده از افراد مبتلا به A-T حساس به تشعشع در آزمایشگاه کار می کند و پیش بینی می شود که هر توموری با کمبود هوموزیگوس عملکرد پروتئین به طریق مشابهی حساس خواهند بود (26) . با این وجود به دلیل اینکه زنان مبتلا بهA-T و سرطان سینه بسیار نادرند . آزمایش این فرضیه بسیار مشکل و از نظر بالینی بی اهمیت است. سوالات مرتبط دیگر عبارتند از : اول، آیا هر فنوتیپ حساس به تشعشع با حالت (هتروزیگوس) حامل A-T همراه است؟ اگر چنین باشد بافتهای سالم وسرطان سینه که به دلیل نقص هتروزیگوت باقی می مانند نیز انتظار می رود که کمی حساسیت تشعشعی داشته باشند.
دوم ، آیا این زنان قبلاً درمعرض سرطان سینه قرار گرفته اند و لذا دارای میزان وقوع بیشتری از مقدار پیش بینی شدۀ دوم ، آیا این زنان قبلاً درمعرض سرطان سینه قرار گرفته اند و لذا دارای میزان وقوع بیشتری از مقدار پیش بینی شدۀ 1-2% هتروزیگوتهای A-T درجمعیت هستند؟
در مطالعات گذشته نگر حاملهای A-T هیچ پاسخ دیررس بافت سالم به پرتودرمانی دیده نشد اگرچه طراحی و قدرت آماری این مطالعات محدود بوده است (29-31) . دریک سطح سلولی ، خطوط سلولی طبیعی یا تغییریافته در افرادی که می دانیم برای A-T هتروزیگوت هستند (یک الکل جهش یافته – یک الکل نوع وحشی) دارای حساسیت تشعشعی هستند که با تحقیقات کلونوژنیک اندازه گیری شده اند و مقدارآن کمی بیشتر از حد طبیعی است (32-33) . فقط یک مطالعه کوچک گذشته نگر کنترل موضعی تومور درزنان دارای سابقه پرتودرمانی سرطان سینه را بررسی کرده است و هیچ احساس جهشی درمحل ATM یافت نشد و لذا تفاوتی بین زنان دارای جهش ATM و زنان بدون این جهش را نشان نمی دهند(34) . قدرت آماری این مطالعه نیز بسیار کم است . خطربدخیمی ، به خصوص سرطان سینه ، درحاملهای جهش ATM موضوع تحقیقات اپیدمیولوژیک بوده است و نتایج متضاد آنها باعث ایجاد نظرات مختلفی شده است (35) . با این وجود برخی توضیحات داده شده اند(27-36) . بیشتر جهشها درATM به پروتئین ATM کوتاه و ناپایدار منجرمی شوند . سلولها درحاملهای A-T مخصوص از پروتئینهای طبیعی با عملکرد طبیعی و پروتئینهای کوتاه شده بدون هیچ عملکردی تولید می کنند. به نظر می رسد این افراد دارای خطر افزودۀ سرطان یا حساسیت تشعشعی نیستند . تعداد بسیارکمی از حاملها جهشهایی دارند که منجربه پروتئین با طول کامل ولی غیر فعال می شوند که بوسیله تغییرات زیر واحدی در توالی اسیدهای آمینه(جهش احساس نشده) ایجاد می شوند . یک دلیل این است که ATM معمولاً به صورت دوگانه موجود است (دومولکول با اتصال غیرکووالان) . در دوگانه های مرکب از یک گونه وحشی و یک پروتئین جهش یافته ، عامل دوم به عنوان غیرفعال کننده پروتئین طبیعی شناخته شده است (که اثرمنفی غالب نامیده می شود) . حاملهای جهش احساس نشده باعث افزایش خطر سرطان سینه می شوند(37) . متغیرهای عدم احساس پاتوژنیک نیز به نظر می رسد که باعث افزایش حساسیت تشعشعی وجهش درمدلهای سلولی می شوند(38) . بنابراین به نظرمی رسد که افزایش درحساسیت تشعشعی بافت سالم ممکن است که درحاملهای جهش حس نشده ATM نیز موجود باشد . برای پاسخ به این سؤال مطالعه ای بزرگ با قدرت آماری کافی مورد نیاز است .


• ATM با یک Kinase مشابه به نام ATR کارمی کند
ATR    (ایستا برای A-T و مربوط به RAD3 ) یک PIKK است که به شدت با ATM درارتباط است و درضمن CHK2, CHK1 را فسفریله می کند (پایین را ببینید) (شکل 5) . این عامل درپاسخ به طیف پهن تر آسیب القا شده DNA فعال می شود درحالیکه ATM به دلیل آسیبهای خودبخود حین رونویسی DNA فعال می گردد. سلولهای با ژن ATR غیرفعال و بدون پروتئینهای کاربردی ، به تشعشعات یونیزان حساسند ولی اطلاعاتی درمورد نقش ATR درسرطان سینه به دست نیامده است .
• انتقال دهنده های سیگنال فاز C-Abl , CHK2 , CHK1 , 2
CHK2 , CHK1 پروتئین کینازهایی هستند که بوسیله ATR , ATM فعال می شوند . CHK1 درمسیری فعال می شود که دارای BRCA1 است که نقاط کنترل G2/M مول تایید ترمیم آسیب DNA قبل از میتوز را کنترل می کند . CHK2 از این جهت جالب است که نه تنها به عنوان تنظیم کننده نقاط کنترل سیکل سلولی در نقاط کنترل حیاتی G2/M , G1/S عمل می کند بلکه به عنوان تنظیم کننده انتخاب بین مسیرهای مختلف ترمیم نیز فعالیت دارد . به علاوه CHK2 ازطریق فسفریله کردن P53 نقش تحریک کننده ای بر مرگ آپوتپیک سلول ناشی از تشعشع دارد (39) .
لذا CHK2 یک تنظیم کنندۀ کلیدی با چندین وظیفه برای پاسخ سلولی به DSB است . به علاوه ارتباط CHK2 و سرطان سینه با این یافته ها تاکید شده است که درعمل CHK2 با پروتئین BRCA1 مرتبط بوده و در پیش آگهی در موش (41) و انسان(42) به سرطان سینه وجود دارد . به رغم اهمیت CHK2 درپاسخ آسیب DNA و سرطان سینه ، تاثیر جهش در CHK2 به سلولهای بافت سالم وحساسیت تشعشعی سرطان سینه ناشناخته است .
C-Abl یک تیروزین کیناز غیر گیرنده است که نقشهای مختلفی دارد ، یکی از آنها پیام آورثانیه ATM درپاسخ آسیب DNA است(44). نقش آن درپاسخ آسیب شامل سیگنال دهی به سیکل سلولی و عوامل موثر در آپوتپوز و ترمیم DNA است . P53,C-Abl وعضو دیگر این خانواده P73 را فسفریله کرده والگوی ژنهایی که از طریق ترجمه فعال می کند را تغییر می دهد . بنابراین C-Abl دارای نقش حیاتی درتصمیم سلول بین تأخیر سیکل سلولی و آپوتپوز پس از تشعشعات یونیزان است(44) . همچنین C-Abl می تواند درانتخاب مکانیسم ترمیم DNA DSB نیز نقش داشته باشد .
• پروتئینهای ترمیم کننده DNA : مسیر موثر : پایان این آبشار انتقال سیگنال بسیار تنظیم شده شامل پروتئنهای موثر با اشتراک برخی فرایندها ترمیم می شوند . برای DSB سه مسیر ترمیم مجزا در نظر گرفته می شود . 1- NHEJ   2- ترکیب مجدد هومولوگهای وابسته به Rad51   3- فنای تک رشته تحت هدایت هومولوگ . هر کدام دارای نتایج مختلفی از نظر حیات سلولی و ثبات ژنوم هستند (شکل 6) . مکانیسمهای ترمیم DNA  DSB به طرق مختلف از طریق سیکل سلولی با فعال بودن NHEJ درخلال فاز GO/1 و اوایل که تنظیم می شوند . ترکیب مجدد هومولوگ های وابسته به Rad51 نیازمند حضور یک کروماتید خواهراست که در فازهای G2 , S رخ می دهد (45-46) . اطلاعات کمی درمورد وابستگی سیکل سلولی به مکانیسم فنای تک رشته تحت هدایت هومولوگ های جهش یافته وجود دارد .
• غالب بودن فرایند ترمیم DNA در فاز GO/1 می تواند بر حساسیت تشعشعی بافتهای طبیعی وسرطان سینه اثر گذارد . درخلال فازها GO/1 سیکل سلولی ، ترمیم DSB های ناشی از تشعشع به دارا بودن زمینه ای از توالی های DNA هومولوگ آسیب ندیده در هرجایی از ژنوم شامل کروزومهای اتوزوم هومولوگ بستگی ندارد . این روش ترمیم (NHEJ) ممکن است که توالی مبدا را به درستی ذخیره نکند ، درحقیقت این روش به شدت متمایل به انجام اشتباه است ولی مجموع فیزیکی DNA را ذخیره می کند (23). پروتئینهای دخیل در فرایند NHEJ عبارتند ازLigase 4 , XRCC 4 , DNA PKcs , KU 70/80  کمبود هر کدام منجر به بروز حساسیت تشعشعی درسیستم سلولی می شود (شکل 4) . اخیراً نشان داده شده است که شکل متفاوتی از NHEJ می تواند شکستهای با پایانه مخصوص را ترمیم کند . این فرایند بوسیله پروتئینی به نام Artemis انجام می شود که پایانه های آسیب دیده را جدا می کند و نیازمند DNA-PK  , ATM است و دارای جنبش ترمیمی آهسته تری است (47) . به همین دلیل فرض می شود که این فرایند تحت تاثیر اندازه تقطیع تشعشع قرار دارد . هیچ مدرکی وجود ندارد که نشان دهد نقص ناشی از جهش درهرکدام از اجزا NHEJ  باعث ایجاد حساسیت تشعشعی در سرطان سینه موردی می شوند . با این وجود اگرچه NHEJ مهمترین مکانیسم اتصال مجدد DSB درسلولهای GO/1 است ، لذا به عنوان فرایند غالب درسلولهایی که بیشترین زمان را در این فازهای سیکل سلولی سر می کند درنظر گرفته می شود . این مورد برای بخش اعظم بافتهای سالم درمعرض تابش پرتو درمانی سرطان سینه و همینطور برای برخی سرطانهای سینه به کار می رود و می تواند با حساسیت تقطیعی مرتبط باشد . دراصل ، ممکن است که برخی پلی مورفیسم های ژنتیکی دراین ژنها و سایر ژنهای مرتبط با عملکرد مرتبط برخی تفاوتهای پاسخ دیررس بافت سالم درافراد را توضیح دهند (دراین مورد می توان انتظار داشت که برخی تغییرات در پاسخ تومودهای سینه به تشعشع را نیز تشریح کند ) .
• اتصال مجدد DSB درفازهای S/G2 شامل پروتئینهای BRCA2 , BRCA1  می شود
ترمیم اتصال DSB درفازهای S/G2 شامل پروتئینهای BRCA2 ,BRCA1 می شود .
ترمیم اتصال مجدد هومولوگ ها فقط درفازهای S/G2 به خصوص درسلولهای کمتر تمایز یافته رخ می دهد و به توالی هومولوگ کروماتید خواهر وابسته است تا زمینه ای برای ترمیم کاملاً صحیح آسیب دیده فراهم شود . این فرایند شامل تعویض تک رشته های DNA بین کروموزوم های هومولوگ می شود (شکل 6) (28-48) .پروتئینهای ترمیم دخیل در ترکیب هومولوگ ها شامل RAD52,RAD51, BRCA2,BRCA1 می شود . BRCA2 از طریق کنترل پروتئین RAD51 که جستجو برای الگوی ترمیم همولوگ را آغاز می کند دراتصال مجدد همولوگ نقش اصلی را بازی می کند. وقتی یک سلول هردو ژنهایی طبیعی BRCA2 خود را ازدست می دهد ، منجربه تمایل خطای زیاد درفنای تک رشته با میزان کلی بیشتر جهش حذف ناشی از تشعشع یا خودبخودی می شود BRCA1 .(51) ازطریق برهم کنش با انتقال دهنده های پاسخ آسیب مثل C-Abl , NBS-1 , CHK2 , CHK1 نقش مهمتری در ترمیم و کنترل سیکل سلولی دارد.(52-53)
افزایش سرطان سینه درزنان حامل جهش ژن BRCA2 , BRCA1 با کاهش کلی یک یا چند پروتئین دیده می شود . به علاوه بخش کوچکی از سرطانهای سینه فنوتیپی مشابه BRCA از طریق تغییر اپی ژنتیک مسیر اعضا از خود نشان می دهند و همینطور می توان انتظار داشت که در فرایند ترمیم خود نیز دارای نقص باشند .(54) هیچ اطلاعات کلینیکی درمورد پاسخ به تشعشع حاملهای ژن BRCA منتشر نشده است و حتی اطلاعات حساسیت سلولی نیز به سختی موجودند . این بدین دلیل است که این ژنها آنقدرمهم هستند که خطوط سلولی سرطانی بدون BRCA1/2 بسیار نادرند (2 نمونه وجود دارد ) و بررسیInvitro آنها سخت است . مدلهای موش با ژن های نابود شده اغلب زنده نمی مانند . اگرچه گزارشهایی وجود دارد که BRCA1 -/-  (دو الل جهش یافته ) سلولهای غیر سرطانی بیشتر از سلولهای وحشی گونه (+/+) به پرتوهای یونیزان حساسند .(55-58) شواهدی وجود دارد که نشان می دهد اختلال هر دو الل BRCA2 باعث افزایش حساسیت تشعشعی می شود (59-61) ولی این حساسیت تشعشعی اگر سلول در فاز استراحت باشد رخ نمی دهد . این اثبات می کند که ترمیم اتصال مجدد همولوگها درسلولهای با سیکل فعال مسؤول اصلی محافظت عمده درمقابل حساسیت تشعشعی است . اگر چنین چیزی را در مورد بافتهای انسان به کار ببریم ، همولوگهای اتصال مجدد با نقص BRCA2 -/- , BRCA1 تومورهای سینه که بخش اعظم کلونوژنهای آنها درفاز S/G است احتمالاً حساسیت تشعشعی بیشتری نسبت به سرطانهای سینه موردی خواهند داشت . مطالعات کشت سلولی و Invitro با استفاده از مدل موش برای عملکرد پروتئین BRCA1,2 هیچ مدرکی دال بر افزایش حساسیت یا جهش ندارد .(50,51,61) مطالعات در کشت سلول لنفوئید انسان نتایج گیج کننده ای داشت .(62-63) این اطلاعات به دلیل عدم وجود زمینه ژنتیکی یکنواخت گمراه کننده اند .(64) هیچ مدرکی برای سمیت طبیعی دیررس تشعشع دریک مطالعه مورد – کنترل که حاملهای BRCA1,2 را با کنترلهای موردی سرطان سینه مقایسه می کرد وجود نداشت .(65) حتی جهش در BRCA1,2 درجمعیت کوچکی از زنان با و با واکنشهای شدید بافت سالم نیز یافت نشد.(66) هیچ کدام ازاین مطالعات این احتمال را که جهشهای نادر یک نوع خاص ممکن است اثرمنفی غالب داشته باشند و لذا باعث ایجاد حساسیت تشعشعی در برخی حاملها شوند ، همانطور که درمورد ژن ATM بود را مورد نظر قرار ندادند .
خطر بدخیمی ناشی از تشعشع درحاملها پیچیده تر به نظر می رسد . اگر شخص یک مدل پیش آگهی را در نظر بگیرد که در سطح بالینی به صورت اتوزوم غالب است ولی درسطح مولکولی نه می توان انتظار داشت که حاملها در مقابل آثار کارسینوژنیک تشعشع حساس تر باشند، به دلیل اینکه تنها یک الل وحشی گونه منفرد کافی است تا در یک سلول پایۀ مجرای سینه غیر فعال شود . این موضوع می تواند سبب افزایش بدخیمی ناشی از تشعشع در حاملها در مقایسه با کنترل ها شود . هیچ مدرکی وجود ندارد که این مورد درعمل نیز به همین صورت است .
• C-Abl در ترمیم DNA دارای نقش مهمی مثل انتقال سیگنال است
C-Abl پروتئین DNA –PK , NHEJ را فسفریله کرده، DNA-PK , KU را از  DNADSB جدا کرده و ترمیم DSB را کاهش می دهد . به نظر می رسد C-Abl از طریق فسفریلاسیون پروتئینهای ترمیم DSB یعنی (69)RAD52 , (68)RAD51 بتواند مسیرهای ترمیم اتصال مجدد همولوگ های مختلف را ترمیم کند . همکاری C-Abl , BRCA1 و تابش تشعشعات یونیزان ، از طریق فعال کردن فعالیت C-Abl  Kinase ، اختلال وابسته به BRCA1- C-Abl   ATM را آغاز می کند(70) هردو نابود کردن ژن (71)C-Abl و منع دارویی فعالیت (72) C-Abl Kinase باعث کاهش القا تمرکز ترمیم هسته ای RAD51 می شود ، فنوتیپی همراه با افزایش حساسیت به پرتوهای یونیزان و عوامل اتصال دهنده عرض .(64) DNA
اگرچه بروز آن مختص سرطان سینه نیست ولی C-Abl به عنوان یک موضوع مورد علاقه در پرتودرمانی و ترمیم DNA درآمده است . مختص تومور بودن یک روش برای حساسیت تشعشعی بر اساس هدف گیری C-Abl می توانند بوسیله استفاده از ترکیب همولوگ های وابسته به RAD51 بوسیله سلولهای با P53 جهش یافته (73) و بوسیله آنهایی که درطول سیکل فعالند به نسبت آنهایی که کاملاًً تخصص یافته و در GO هستند تعیین می شود .
• P53 و تنظیم تجویز آپوتپوز ونقاط کنترل سیکل سلولی : ارتباط پروتئین P53 با پاسخ آسیب تشعشع DNA به دلایل مختلف زیاد است . اول ، این یک عامل موثر چند عمله است که در موقعیتی کلیدی در بالای آبشار انتقال سیگنال آسیب عمل می کند که در بالا شرح داده شد . دوم ، عملکرد حیاتی آن بوسیله جهش در بیش از نیمی از بدخیمیهای انسانی و عملکرد مختل شده سایر اجزای مسیر p53 درتعداد بیشتری از آن بی اثر می شود .(74) سرطان سینه استثنا نیست ، با غیر فعالسازی جهشها در p53 در20-40% سرطانهای سینه و غیر فعالسازی عملکردی بوسیله سایر مکانیسمها در بیش از 30%  موارد .
کمی پس از تابش پرتوهای یونیزان ، p53 به توالیهای خاص DNA درنواحی تنظیم کننده ژنها متصل می شود. این ژنها شامل آنهایی می شوند که نقاط کنترل سیکل سلولی را تنظیم میکنند ، آنهایی که آپوتپوز را تنظیم می کند و آنهایی که به طور منفی خود P53 را تنظیم می کنند .پاسخ P53 این نکته را تعییین می کند که سلول ترمیم DNA را فعال کند یا مرگ میتوزی را انجام دهد. مدلهای مختلفی برای اینکه چگونه فعالیتهای ناشی از P53 راههای مختلف را انتخاب می کنند پیشنهاد شده است . این پاسخها به مقدار آسیب ، سطح P53 مجتمع شده ، مدل سلولی(مثلاً فیبروبلاست، اپی تلیال ، لنفوئید)، میزان تنوع سلولی ، تغییرات پس از ترجمه و موفقیت ترمیم DNA بستگی دارد .(76) موفقیت ترمیم بوسیله عواملی مثل نوع سلول ، ملزومات ترمیم ، موقعیت سیکل سلولی و در نتیجه مکانیسمهای ترمیمی سلول تعیین می شود . ممکن است که در برخی موارد P53 به عنوان تعیین کننده مرگ ناشی از تشعشع و در برخی دیگر کمک کننده حیات سلولی عمل کند . تفاوت موجود در بالانس بین این فرایندهای وابسته به P53 در حساسیت بالینی بافتهای طبیعی و کارسینوماها دارای اهمیت حیاتی است ومی تواند برخی عدم قطعیتها در اطلاعات گزارش شده درمورد جهش ژن P53 بر حساسیت تشعشعی در مدلهای سلولی مختلف را توضیح دهد .(76) درتومورها محتمل است که تاثیر نقص P53 بوسیلۀ زمینۀ ژنتیکی اکتسابی بوسیله تومور تحت تاثیر قرار می گیرد . به عبارت دیگر تاثیر نقص P53 به آنچه سایر جهشها ایجاد کرده اند و تاثیر آنها بر پاسخ سلول به پرتوهای یونیزان بستگی دارد . در زمینه خط سلولی سرطان سینه با کمبود پروتئین کاربردی P53 ، حساسیت به پرتوهای یونیزان پس از ذخیره سازی پروتئین P53 از طریق انتقال نوع وحشی ژن P53 افزایش یافت .(77) به طور خلاصه پس از دودهه تحقیق درمورد تاثیر این ژن به صورت وحشی یا جهش یافته ، به نظر می رسد که حساسیت تشعشعی به طور متوسط با کمبود پروتئین کاربردی P53 کاهش می یابد.(78)
• بیان بیش از حد گیرنده HER-2 , EGFR تیروزین کنیاز و سیگنال حیات سلولی پس از پرتوهای یونیزان . بیش ازنیمی از سرطانهای سینه باعث بیان بیش از حد یک یا تعداد بیشتری از گیرنده های فاکتور رشد غشا پلاسما می شوند .(79,80) به علاوه گیرنده EGF به طور متفاوتی در سرطانهای سینه فامیلی بیش از حد بیان می شود .(81) آثار بالینی و invitor آنتی بادی trastuzumab در تومورهای با HER-2 بیش از حد بیان شده به خوبی شناخته شده است .(82,83) فعالیت invitor منع کننده تیروزین کنیاز در خطوط سلولی منتخب بیان کننده بیش از حد EGFR نشاندهنده مکانیسم جایگزین هدف گیری گیرنده فاکتور رشد است.(84) نتایج نا امید کننده بالینی gefitinib درافراد مبتلا به سرطان ریه با مشاهدات اخیر قابل توضیح خواهد بود که این منع کننده تیروزی کنیاز فقط درتومورهای با جهشهای فعال دردامنه تیروزین کنیاز EGFR عمل می کند .(85) ارتباط با رادیوبیولوژی در اهمیت سیگنال دهی HER-2 , EGFR درتغییرپاسخ آپوتپیک سلول به پرتوهای یونیزان مشخص است . منع سیگنال دهی EGFR با استفاده از منع کننده تیروزین کنیاز درخط سلولی اولیه سرطان سینه با بیان بیش از حد EGFR نشان دهنده حساسیت تشعشعی آن است .(87,88) حیات کلونوژن کاهش یافته و آپوتپوز آشکار شده نیز در پاسخ به trastuzumab در یک خط سلولی سرطان سینه MCF7 بیان کنندۀ بیش از حد HER-2 گزارش شده اند .(88) به رغم تمرکز بر تغییر سیگنال دهی حیات آسیب تشعشعی ، شواهدی وجود دارد که  HER-2 می تواند برخی اشکال ترمیم DNA را تنظیم کنند . ترمیم Carboplatin , Cisplatin نیازمند هردو پروتئین برش نوکلئوتید ترمیمی یعنی XPF , ERCC1 ومسیرترکیب مجدد همولوگ ها است . ازآن طرف ، هدف گیری این گیرنده می تواند باعث تنظیم اتصال مجدد و مشخص کردن جزئی حساسیت ثبت شده به اجزاء پلاتینوم (91) و پرتوهای یونیزان شود.(88)
بنابراین شواهد محدودی وجود دارد که نقص موضعی پس از پرتودرمانی در زنان با تومورهای با بیان بیش از حد HER-2 وجود دارد. دریک مطالعه مورد- کنترل بر 20 خانم مبتلا به ریلاپس موضعی پس از جراحی با حفظ سینه ، ارتباطی بین بیان بیش از حدHER-2 گزارش شده است که یک بررسی گذشته نگر عود موضعی – ناحیه ای پس از پرتودرمانی پس از برداشتن سینه درشناسایی بیان بیش از حد HER-2 به عنوان یک پیش آگهی با شکست مواجه شد.(92,93) باید در ذهن داشت که حتی اگر ارتباطی نیز یافت شود باید به مکانیسمها مربوط باشد به افزایش مقاومت تشعشعی .
• آیا هنوز رادیوبیولوژی مولکولی همه چیز درکیلنیک را توضیح می دهد ؟
آنچه اکنون برخی ازما به آن فکر می کنیم ، درآینده ای نزدیک عملی می شود . یک مثال درزنان مبتلا به سرطان سینه براساس مولکولی تغییرات درحساسیت به اندازه مقطع دربین بافتهای طبیعی سریع پاسخ دهنده ، بافت های طبیعی دیرپاسخ دهنده وتومور مربوط می شود . اخیراً پیشنهاد شده است که حساسیت تقطیعی بافتهای طبیعی دیر پاسخ دهنده می تواند با غالب بودن NHEJ برای ترمیم DSB های ناشی از تشعشع دراین بافتها کارهای انجام نشده ای داشته باشد مثلاً بیشتر بافتهای پارانشیمال و سلولهای استروما در GO/1 هستند.(94) این موضوع باعث ایجاد پشتیبانی مکانیکی از مشاهده های قبلی که نقص سلولی دراتصال مجدد همولوگ ها نسبت به اندازه تقطیع غیر حساس است می شود و نشاندهندۀ عدم وجود حفاظت Invitro دربرابر آهنگ دوز پایین است لذا سلولهای با نقص NHEJ به اندازه مقطع حساس بوده و بوسیلۀ محاظت Invitro آهنگ دوز کم محافظت می شوند.(95) به نظر می رسد شکل NHEJ وابسته به ATM آهسته تر از اتصال مجدد همولوگ ها باشد و سلولهای استفاده کننده ازآن انتظار می رود که بوسیله تقطیع و آهنگهای دوز کم محافظت شوند.(47) این موضوع باعث افزایش احتمال جایگزینی می شود که سلولهای پایانه ای سالم یا بدخیم متکی به NHEJ می توانند قبل از ترمیم در شرایط خاص وارد تقسیم سلولی شوند ، لذا حساسیت خود به اندازه تقطیع را از دست می دهند. اگر توضیحات مولکولی برای حساسیت NHEJ و عدم حساسیت اتصال مجدد همولوگ ها به اندازه تقطیع روشن تر شده و اثبات شود می تواند به طور بالقوه بر کاربردهای بالینی تاثیر بگذارد.

مصیب کاظم زاده
کاردان پزشکی هسته ای دانشگاه علوم پزشکی کرمانشاه کارشناس رادیولوژی دانشگاه علوم پزشکی شیراز دانشجوی کارشناسی ارشد مدیریت خدمات بهداشتی و درمانی دانشگاه آزاد اسلامی واحد تهران شمال
لینک ها:
قسمت جانبی وب سایت :


لطفا با نظرات سازنده خود ما را در هر چه بهتر کردن وب سایت یاری فرمائید







اللّهُمَّ كُنْ لِوَلِيِّكَ الْحُجَّةِ بْنِ الْحَسَنِ صَلَواتُكَ عَلَيْهِ وَعَلى آبائِهِ في هذِهِ السّاعَةِ وَفي كُلِّ ساعَةٍ وَلِيّاً وَحافِظاً وَقائِدا ‏وَناصِراً وَدَليلاً وَعَيْناً حَتّى تُسْكِنَهُ أَرْضَك َطَوْعاً وَتُمَتِّعَهُ فيها طَويلاً